Im Jahr 2000 erhielt Gainsbourg einen weiteren César, diesmal für die beste weibliche Nebenrolle im Film La Bûche (1999). In den Jahren 1989 und 1997 war sie bei den Césars jeweils für die beste weibliche Hauptrolle nominiert. Eigentlich sollte sie die Hauptrolle im Film Zusammen ist man weniger allein (2007) übernehmen, verletzte sich während der Dreharbeiten in den USA bei einem Wasserski-Unfall aber derart schwer, dass sie eine einjährige Zwangspause einlegen musste. Für sie sprang Audrey Tautou ein. Die weibliche Hauptrolle des FilmsTerminator - Die Erlösung (2009) konnte sie aus Termingründen ebenfalls nicht wahrnehmen.
Im Herbst 2008 drehte sie an der Seite von Willem Dafoe unter der Regie von Lars von Trier den Horrorthriller Antichrist, der 2009 erschien und ihr denDarstellerpreis der 62. Filmfestspiele von Cannes, die dänische Bodil und eine Nominierung für den Europäischen Filmpreis einbrachte.
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